自从2018年发生沙坦类药物因亚硝胺杂质污染而大面积召回的事件以来，监管部门明显加大了亚硝胺潜在致癌物的控制。EMA 和 CMDh 也在不断就亚硝胺杂质的监管政策在其官方网站下的”What’s New”网页做不定期的更新，对制药商与CDMO做出最新的监管政策上的指导，反映最新知识与政策调整。

近期，EMA在其“What’s New”网页上发表了“针对上市许可持有人/申请人关于 CHMP 对第 726 号法规 (EC) 第 5(3) 条的意见的问答 /2004 关于人用药品中亚硝胺杂质的转介”的Q&A更新，现在已是第14次修订。该文件包含两项（问题10 、21）重要内容更新。

问题 10：药品中的亚硝胺杂质含量上限

文件表格中新增了两种亚硝胺化合物 4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 (4-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, NKK) 和 N-亚硝基度洛西汀 (N-nitrosoduloxetine) （图1），并规定了相应的ADI (Acceptable Daily Intake，每日允许摄入量) 限值为100 ng/天。

Nitrosoduloxetine 的限度来源于构效关系；而NKK的限值根据多种化合物的致癌效力数据库（CPDB, carcinogenic potency database，致癌效力数据库）中TD50 数据制定。

图1 NKK 与N-nitrosoduloxetine化学结构

图片来源：参考资料

值得注意的是，NKK是一种单纯的亚硝胺杂质，与常见的NDMA，NDEA等亚硝胺化合物一样，是可能无差别地产生于原料药或成品药生产的过程中。例如NMDA是由DMF中的二甲胺杂质与亚硝酸盐在酸性条件下作用产生的。这些杂质经过了长期的研究，它们的致癌性、致突变性方面都有充分的数据支撑，因此这些杂质在药物中含量上限的规定是通过合理的ADI数值，结合这些药的剂量来计算出来的，因此相对有理有据。

而N-nitrosoduloxetine则属于以药物为基质的亚硝胺物质 (NDSRI, nitrosamine drug substance related impurities )。NDSRI指的是那些药物分子本身参与亚硝胺杂质形成的类型，这些药物中通常都含有二级胺结构，为亚硝胺的形成提供了二级氨基单元。例如治疗帕金森病的药物雷沙吉兰（Rasagiline，商业名称：Azilect®）中发现的亚硝胺类杂质N-亚硝基雷沙吉兰；以及在治疗动脉硬化、自发的和脑炎性的帕金森病的药物奥芬那君（Orphenadrine）中发现的N-亚硝基奥芬那君。

同理，作为NDSRI的N-nitrosoduloxetine原则上只可能出现在duloxetine(度洛西汀)药物之中。相对于NDMA和NDEA这样的单纯亚硝胺杂质，这些产品相关的亚硝胺杂质的上限值被指定得非常低。EMA此前规定，如果某种药物已形成亚硝胺类杂质，但具体限值没有在EMA指南中限定的话，将统一采取18 ng/天的ADI标准。此次对于N-nitrosoduloxetine设置的100 ng/天的限值设定，算是在一定程度上为抗抑郁药度洛西汀的生产松了绑。

EMA对于单纯亚硝胺与NDSRI杂质的ADI设定见图2。其中在来源（Source）项有标注的就属于NDSRI。

图2 EMA对药物中亚硝胺杂质与ADI上限的规定（红色长方形框内为更新部分）

图片来源：参考资料

问题 21：在确定物质特异性 ADI 之前，控制亚硝胺的标准是什么？

如果出现新类型的亚硝胺杂质，但由于缺乏毒理学数据而尚未确定每日允许摄入量 (ADI)，则临时限值 t-ADI 为 178 ng/天（全部亚硝胺杂质总量）。该 t-ADI 值的有效期为 12 个月，即在此期间内，对于总亚硝胺含量低于 178 ng/天的批次，监管部门无需干预（召回等）。如果超过此期限，则需要与监管部门达成特别协议。t-ADI值不能自动使用，需要与监管部门针对每一个案件具体分析评估。

很明显，相对于无差别的18 ng/天，此项规定也大大缓解了有可能产生NDSRI杂质的药物生产压力。这是一个非常重要的监管策略调整。

参考资料：

ECA Academy. Nitrosamine Impurities: Further Update of EMA's Question and Answer Document. 26.10.2022

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